在1型糖尿病中发现干细胞样T细胞有可能改善癌症免疫疗法

　　对免疫学家来说，1型糖尿病等自身免疫性疾病与癌症截然相反。前者，免疫系统超速运转，无情地攻击人体自身器官，最终导致疾病；对于癌症，免疫系统关闭，无法发动攻击来阻止癌症的形成。
 

 

　　为什么这两种情况下免疫系统的表现如此不同？没人知道。

 

　　纪念斯隆-凯特琳癌症中心斯隆·凯特林研究所(SKI)的肿瘤免疫学家Andrea Schietinger说:“这在该领域是一个真正的谜”，他研究癌症中的免疫细胞功能障碍现象。

 

　　“我们认为，如果我们能够弄清楚自身免疫T细胞是如何编程的，那么我们就可以将这些信息应用于肿瘤特异性T细胞，使它们成为更有效的癌症杀手。”

 

　　这有点冒险。为了开展这个雄心勃勃的研究项目，Schietinger博士在2017年被授予美国国立卫生研究院(NIH)主任新创新者奖，这是一个专门支持高风险、高回报科学的资助机会。该项目成为Schietinger博士的研究团队的合作成果，特别是该实验室的医学博士/博士生Sofia Vaccarino Gearty，以及来自Weill Cornell Medicine的科学家Doron Betel、Friederike Dündar和Paul Zumbo。

 

　　现在，四年后，结果出来了。研究人员在杂志上报道自然，2021年11月30日，自体免疫T细胞继续战斗的能力依赖于一群干细胞样T细胞，这些干细胞样T细胞不断补充自身反应性T细胞的储备。这种类型的干细胞样T细胞以前从未在自身免疫性疾病中见过，研究人员认为它可以为改善自身免疫性疾病和癌症的治疗提供重要的经验。

 

 

　　1型糖尿病是由身体开始产生T细胞引起的，T细胞能够特异性识别并杀死胰腺的胰岛素分泌细胞。这些被称为β细胞。当80%或更多的β细胞被杀死时，身体就不能再调节血液中的葡萄糖水平，从而导致糖尿病。

 

　　为了探索1型糖尿病的独特之处，研究人员转向了该疾病的小鼠模型，该模型密切反映了患有该疾病的人的情况。他们使用一种技术来标记“杀手”(CD8) T细胞，这种细胞可以识别并杀死β细胞。这使得研究人员能够看到T细胞从哪里来，去哪里。然后，研究小组在老鼠身上跟踪这些T细胞超过30周。

 

　　像所有免疫细胞一样，CD8 T细胞在淋巴管中穿过身体，这些淋巴管定期与作为“仓库”的淋巴结相交，在那里免疫细胞遇到来自微生物或癌症等潜在威胁的指示性标记(称为抗原)。从这些淋巴结，T细胞然后进入组织，在那里他们去攻击。对于糖尿病中的自身反应性T细胞，这些细胞从胰腺附近的淋巴结进入胰腺本身，在那里它们发现并杀死β细胞。

 

　　通过仔细研究这些细胞的旅程，研究人员能够看到淋巴结中的T细胞与胰腺中的T细胞相比具有一些独特的属性。特别是，淋巴结中的T细胞有标记表明它们是干细胞。胰腺中的T细胞没有这些标记。

 

　　研究人员注意到了其他奇怪的现象。T细胞在胰腺中没有持续很长时间。相反，他们杀死了一些β细胞，然后他们自己也死了。但是，一批新的自身反应T细胞不断抵达胰腺，取代那些死亡的细胞。

 

　　对科学家来说，这表明淋巴结中的T细胞充当干细胞，继续再生胰腺中自我反应T细胞的供应。它为长期以来的困惑提供了答案，即为什么自身反应性T细胞不会像肿瘤特异性T细胞那样耗尽:它们不断被取代。

 

　　事实上，正是自身反应性T细胞的不断更新构成了糖尿病这种自身免疫性疾病；如果T细胞没有被取代，它们就不会引发疾病，因为它们死得太快了。

 

 

　　这似乎是正在发生的事情。但是为了证明干细胞是导致疾病的原因，科学家们做了另一个实验。他们将一些这样的细胞转移到一只新的老鼠身上，观察老鼠是否会患上糖尿病。果然，只转移10个细胞就足以导致老鼠患糖尿病。不仅如此，将新患糖尿病的老鼠身上的一些细胞转移到第三只老鼠身上，就足以使新患糖尿病的老鼠患上糖尿病。如此反复，持续了七个多月。

 

　　相比之下，将成千上万的胰腺T细胞移植到一只新的小鼠身上不会导致这种疾病。这告诉研究人员，干细胞样细胞群对导致疾病至关重要。

 

　　接下来，他们问如果T细胞不能迁移到胰腺会发生什么。研究人员知道有一种药物可以阻止T细胞迁移出淋巴结。当研究人员给他们的小鼠服用这种药物时，小鼠免受糖尿病的影响——表面上是因为胰腺中濒临死亡的T细胞无法被新的T细胞取代。这项实验进一步证明了这种干细胞样细胞群在致病中的重要性。

 

　　这种干细胞样细胞群以前从未与1型糖尿病有关，Schietinger博士认为这也可能是其他自身免疫性疾病的一个特征。

 

 

　　六年前，当Schietinger博士开始滑雪时，她从未想到自己会从事糖尿病方面的工作。“我以为人们会期望，作为一名肿瘤免疫学家，我将只研究癌症，但事实并非如此，”她说。“SKI非常坚定地致力于支持基础科学的发展。这是让在这里工作变得如此特别的原因之一。”

 

　　她和她的团队正在与MSK大学和其他机构的糖尿病专家合作，研究下一组令人兴奋的问题。

 

　　最终，他们希望能够治疗自身免疫性疾病，并将这些经验从糖尿病转化为癌症，以帮助免疫细胞更长时间地对抗癌症。

 

　　这项研究得到了美国国立卫生研究院(NIH)医学科学家培训计划赠款(T32GM007739)、美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(F30DK122691)、美国国家癌症研究所(DP2CA225212)、癌症研究所劳埃德老星奖、乔西·罗伯逊基金会、MSKCC核心赠款(P30CA008748)、威尔康奈尔医学核心实验室中心、MSKCC TROT计划(5T32CA160001)、GMTEC博士后这项研究的作者宣称没有相互竞争的经济利益。