胰高血糖素在1型糖尿病患者血糖变异性中的作用

　　1型糖尿病(T1DM)是由于胰岛β-细胞功能严重受损而导致患者血糖变异性增高的一种进展性疾病。然而，T1DM患者的α细胞功能也受到损害，其特点是空腹和餐后胰高血糖素分泌异常。根据最近的研究，这种异常的胰高血糖素分泌在T1DM患者的高血糖、胰岛素所致低血糖和运动相关低血糖中起着越来越重要的作用。随着连续血糖监测系统的应用，数十种指标能够对血糖变异性进行评估，这是T1DM患者血糖控制的重要组成部分。有越来越多的证据表明胰高血糖素分泌对T1DM患者血糖变异性的贡献，这可能促进新的治疗策略的发展，以减轻与异常胰高血糖素分泌相关的血糖变异性。
 

 

 

　　为什么要进行这项研究？

 

　　胰高血糖素分泌异常也有助于T1DM的发生。

 

　　胰高血糖素分泌在T1DM患者血糖变异性中的作用尚未阐明。

 

　　从研究中学到了什么？

 

　　除了β-细胞功能障碍外，胰高血糖素分泌异常也会导致1型糖尿病患者的血糖变异性。

 

　　胰高血糖素抑制或失活可能是潜在的治疗优势比胰岛素单药。

 

 

　　1型糖尿病(T1DM)是一种由胰岛β细胞破坏导致胰岛素缺乏的慢性免疫介导的疾病。多种遗传和环境因素参与了β细胞靶向自身免疫过程和β-细胞功能障碍的发展。然而，α-细胞功能和基因表达在T1DM中也受到损害。α-细胞功能障碍可加重因胰高血糖素异常升高而引起的高血糖，以及由于反调节失败导致的胰高血糖素不足所致低血糖。如胰高血糖素分泌受损，使T1DM患者更容易发生胰岛素所致低血糖，餐后高血糖与高血糖相关。

 

　　胰高血糖素是胰高血糖素衍生肽激素，由胰岛α细胞分泌，以及对营养素、激素、神经递质和药物的反应。胰高血糖素作为一种调节血糖的激素，可以抵消过多的胰岛素作用，在维持血糖动态平衡方面发挥重要作用。正常人空腹时生理胰高血糖素水平为20-40pg/mL，是餐前水平的两倍。相反，T1DM患者餐后高血糖和低血糖时胰高血糖素分泌不足。糖尿病的双激素假说最早是由罗杰·昂格尔提出的，认为糖尿病和胰岛素缺乏一样多是由胰高血糖素过量引起的，它与T1DM的关系已经被知道近半个世纪了。近年来，有关T1DM鼠胰高血糖素受体的研究表明，胰高血糖素在调节血糖稳态方面起着重要作用，这为下面讨论的临床观察提供了支持。

 

　　血糖变异性(GV)是T1DM患者血糖控制的重要组成部分，它可以代表存在过多的血糖漂移，因此，风险高血糖或低血糖。自20世纪90年代末以来，随着连续葡萄糖监测系统(CGMS)的应用，数十项指标使T1DM患者的GV得以估计。有研究表明，GV与T1DM的糖尿病并发症有关，但这仍然是有争议的,并需要进一步的前瞻性研究来阐明使用CGM的糖尿病患者群体。此外，据报道GV影响T1DM患者的生活质量。最近的研究表明，T1DM的GV不仅与胰岛素缺乏有关，而且部分是由于胰高血糖素分泌的异常动力学所致。

 

 

　　人们普遍认为，T1DM患者的胰高血糖素分泌异常会显著影响血糖控制。即使在特殊阶段，部分缓解(PR)期通常也被称为“蜜月”，其特点是短暂的β细胞功能恢复和良好的血糖控制以及较低的胰岛素需求。T1DM诊断后Pr较未缓解时更易出现胰高血糖素分泌下降。空腹和餐后状态的胰高血糖素异常分泌是一种复杂的现象，在T1DM患者的高血糖和低血糖聚集中起着关键作用。

 

　　T1DM患者空腹胰高血糖素分泌的研究

 

　　通过对连续抽样数据的比较，发现T1DM患者空腹胰高血糖素水平明显升高。与非胰岛素治疗2型糖尿病(T2DM)的结果一致。不同病程的T1DM。然而，其他研究人员发现，新发T1DM患者空腹胰高血糖素浓度仍在健康控制参考范围内超过12个月。对这些不完全一致的结果有多种解释，如受试者、胰岛素抵抗和检测方法的不同，但肯定不是全部。胰岛素抑制胰高血糖素的分泌是调节胰高血糖素分泌的核心机制。因此，空腹胰高血糖素的升高与T1DM的病程有关，这是可以理解的，这取决于β-细胞功能的下降率。此外，早期对无残留β细胞功能的T1DM患者的研究表明，外源性胰岛素可以抑制对其他胰高血糖素分泌的反应。正如所料，外源性胰岛素输注可抑制胰高血糖素的分泌。根据这些数据，可以观察到外源性胰岛素并不能使T1DM患者胰高血糖素分泌完全正常化。相反，在胰岛素治疗和较好控制的t1DM患者中，空腹胰高血糖素水平往往在正常范围内，这表明仅在禁食状态下不能检测到高血糖。

 

　　餐后胰高血糖素在T1DM中的分泌

 

　　餐后高血糖在T1DM餐后高血糖的发生和维持中起重要作用，包括Lada(成人隐匿性自身免疫性糖尿病)和T2DM。早期研究显示，餐后血浆胰高血糖素水平在诊断T1DM后5年内上升了160%，与餐后C肽呈负相关，这是评价β-细胞残留功能的一项指标。进一步的研究还表明，在一些长期存在T1DM的个体中，残留的β-细胞功能对餐后胰高血糖素有潜在的影响。最近对超过3年的T1DM的研究表明，餐后血糖高的患者餐后血浆胰高血糖素水平较高。可能会逐渐加重血糖控制。因此，餐后高血糖的逐渐加重趋势与β-细胞功能的逐渐降低是一致的。耐人寻味的是，餐后胰高血糖素的异常增加，在T1DM患者口服葡萄糖试验前达到正血糖时，无倒置现象。提示T1DM患者餐后高血糖与周围血糖无关。此外，高血糖时胰高血糖素的分泌受到β细胞分泌胰岛素、锌和GABA的旁分泌机制的抑制。餐后血糖升高时，β-细胞被同时刺激.随着β细胞功能的改变，T1DM患者不能完全抑制胰高血糖素的分泌。这可能导致餐后高血糖血症，与动物实验测得的葡萄糖调节胰高血糖素分泌的U型剂量-反应曲线相一致。这些发现说明餐后高血糖可引起胰高血糖素的分泌，进而加重餐后高血糖。当然，这会引发恶性循环。

 

　　胰高血糖素分泌与T1DM患者高血糖的关系

 

　　以往的研究清楚地表明，胰高血糖素的异常过度分泌在T1DM患者的高血糖中起着关键作用。早期研究据报道，餐后胰高血糖素增加了17%，C肽比诊断后第一年的基线水平下降了一半。对C肽阴性的T1DM患者的进一步研究表明，高血糖患者血浆胰高血糖素浓度可能较高，这与全胰切除术与T1DM完全缺乏内源性胰岛素的研究相一致。有证据表明，胰高血糖素反应对餐后早期血糖漂移的影响与1型糖尿病患者残留的β-细胞功能无关。综上所述，有越来越多的证据表明，在相对胰岛素缺乏的情况下，异常高血糖是T1DM患者高血糖的主要发病机制之一。

 

　　另一个有趣的现象是T1DM患者在患有糖尿病酮症酸中毒时表现为高血糖血症，这不仅导致了他们明显的高血糖，而且也导致了他们的高酮血症。在胰岛素缺乏的情况下，胰高血糖素能增加肝脏葡萄糖和酮的生成。生长抑素，第一种胰高血糖素抑制剂，短暂停药后T1DM患者血浆β-羟丁酸和葡萄糖水平降低。由于这些T1DM患者几乎肯定失去了相当的β-细胞功能，因此将生长抑素的降血糖作用归因于其对胰高血糖素分泌的抑制是合理的。此外，应用生长抑素类似物还可以使一些患者达到更好的血糖控制。抑制胰高血糖素的分泌可能同时增加胰岛素敏感性。

 

　　胰高血糖素分泌与T1DM患者低血糖的关系

 

　　T1DM患者低血糖的风险很高：每年约有12%的患者出现严重低血糖并失去意识。胰岛素所致低血糖是T1DM中过量外源性胰岛素与胰高血糖素异常分泌相互作用的结果。这种低血糖是T1DM的主要并发症，估计占T1DM患者总死亡率的4%。早期研究表明，胰高血糖素对低血糖的反应早在诊断T1DM后的第一个月就消失了。这与青年T1DM低血糖时胰高血糖素分泌异常的发现相一致。T1DM患者对低血糖的胰高血糖素反应与糖尿病病程有关，可在疾病早期被剥夺。快速剥夺胰高血糖素对低血糖反应的生理机制当然是多因素的。其中最重要的可能是低血糖时胰岛素分泌的减少和胰高血糖素分泌的异常反调节。然而，这种反调节遵循了自主神经系统对低血糖的认识。早期研究表明，胰岛交感神经的明显缺失和糖尿病自主神经病变可能破坏T1DM患者对低血糖的认知功能。有趣的是，最近对患有T1DM的成年人的一项研究报告，低血糖意识受损与自主神经功能障碍或周围神经病变无关。因此，胰高血糖素的异常分泌是胰岛素低血糖病理生理过程中的关键成分之一，但确切的体内机制尚不清楚。

 

　　运动是糖尿病管理的基本组成部分。目前的指导方针建议，患有T1DM的人可以从体育活动中受益，应该向所有人推荐锻炼。然而，运动相关管理的复杂性已成为许多T1DM患者在推荐水平上实现常规锻炼的主要障碍。虽然T1DM患者的平均峰值胰高血糖素水平和AUC(曲线下面积)胰高血糖素水平在运动过程中与健康对照组之间差异不大，低血糖发作会影响胰高血糖素的分泌。因此，在运动中添加胰高血糖素可能有很大的降低低血糖的潜力。低剂量胰高血糖素对运动所致低血糖的预防作用强于减少胰岛素用量，且干预后高血糖的发生率低于碳水化合物补充量。人工胰腺，胰岛素和胰高血糖素与CGM联合储存和输送，是治疗T1DM的一种非常有效和安全的方法。双激素人工胰腺在运动期间血糖控制方面比单激素人工胰腺在T1DM患者中有更好的实用性。

 

 

　　GV是T1DM患者血糖控制的重要组成部分，与血糖变化时胰岛素缺乏和胰高血糖素异常分泌密切相关，如低血糖反应不足和高血糖时相对高血糖。这些异常的胰高血糖素分泌可能与T1DM患者的GV有关，这是一个严重的临床问题，也是评价血糖控制质量的主要考虑因素。GV从糖尿病前期逐渐升高到晚期T2DM，在T1DM中明显增高。此外，CGM的增加提供了数十种变化指标，并允许在一天内和一天内测量和观察GV，这是一种更严格和更有价值的方法来评估日常生活中的血糖控制。因此，阐明T1DM患者胰高血糖素分泌对GV的贡献可能促进新治疗策略的发展，最终可以减轻GV相关的异常胰高血糖素分泌。

 

　　胰高血糖素分泌与血糖变异性的CGM计算

 

　　探讨不同病程T1DM患者胰高血糖素异常分泌与GV的关系，分析空腹胰高血糖素水平与血糖标准差(SD)、血糖漂移平均振幅(MAGE)的相关性。如上所述，在胰岛素治疗和较好控制的T1DM患者中，空腹胰高血糖素水平很容易处于正常范围内。空腹胰高血糖素可反映血糖控制状况，有可能作为预测GV的指标。进一步的研究表明，GV的某些参数与精氨酸刺激的T1DM餐后胰高血糖素分泌反应呈正相关，而不存在任何内源性胰岛素。75在本研究中，高AUC胰高血糖素患者有较高的SD和MAGE。此外，最近的研究也显示GV和AUC胰高血糖素的测定与精氨酸刺激试验呈正相关，AUC胰高血糖素与SD呈显著正相关。此外，GV的其他测量指标如MOD(绝对平均日差)和LBGI(低血糖指数)也与T1DM患者的AUC胰高血糖素显著相关。从以上研究可以看出，空腹胰高血糖素、餐后胰高血糖素和胰高血糖素的AUC均与GV密切相关。此外，据报道GV指标是胰高血糖素分泌异常的预测因子。Cv(变异系数)和COGA(持续总净血糖作用)与血糖进行性下降时胰高血糖素浓度的变化有关，可能是T1DM患者对胰岛素诱导的低血糖反应受损的预测因子。

 

　　根据对T1DM患者的上述研究结果，β-细胞对高血糖的反应性和α-细胞对低血糖的反应功能障碍可能导致CGM所显示的GV升高，且异常胰高血糖素分泌的贡献是不可忽视的。

 

　　胰高血糖素抑制或失活与葡萄糖变异性迁移

 

　　上述发现提示，胰高血糖素抑制或失活可能是潜在的治疗优势的基础上，胰岛素单药治疗。GLP-1类似物利拉格利特辅助胰岛素治疗对控制良好的T1DM有效，其特点是减少血糖漂移和胰岛素剂量。另外，哌啶肽的加入比利糖甙具有更有效的抑制餐后胰高血糖素分泌的能力。同样，与基线和对照组相比，阿克那替德治疗组患者精氨酸刺激的胰高血糖素分泌明显减少，同时MAGE和CV降低，但在低血糖时对胰高血糖素没有影响。然而，DPP-4抑制剂vildagliptin联合胰岛素治疗T1DM，在低血糖时仍保持胰高血糖素的反调节作用，而改善血糖漂移，至少部分原因是抑制餐后胰高血糖素的分泌。另一项研究也显示，在林格利丁组，AUC胰高血糖素降低，GV和胰岛素需求的变化，尽管没有统计学意义，毕竟这是一个小规模的研究。此外，胰高血糖素的加入也可能有很大的改善血糖控制的潜力。例如，与胰岛素泵治疗相比，双激素人工胰腺改善了青春期前儿童的平均血糖水平，降低了低血糖。此外，T1DM患者显示出绝对的胰高血糖素浓度和整个晚上胰高血糖素水平的下降，与健康对照者相当。双激素人工胰腺系统的应用也比传统的T1DM治疗提供了更好的隔夜血糖控制。

 

 

　　胰高血糖素是葡萄糖稳态的关键调节因子。而T1DM患者的胰高血糖素分泌异常是异质性的，且在病程中不固定，即使在血糖控制严密的患者，血糖控制不良也会从这些变化中产生。胰高血糖素异常分泌的影响包括高血糖，尤其是餐后高血糖，以及胰高血糖素分泌不足引起的低血糖。旨在改善胰高血糖素分泌异常的新兴疗法有望减轻GV。

 

　　当然，挑战在于解释T1DM患者中胰高血糖素浓度的研究结果。RIA试剂盒使用抗胰高血糖素C末端区域的多克隆抗体，该抗体将与胰高血糖素原、截短形式的胰高血糖素和其他也含有此C端区的片段发生交叉反应。随后，随着双夹心ELISA试剂盒的出现，这些抗胰高血糖素C端和N端区的单克隆抗体提供了更高的准确性，并有能力检测微小的变化，但对其他片段的交叉反应性很小。因此，T1DM患者的胰高血糖素异常分泌需要根据RIA试剂盒的结果加以修正。其次，胰高血糖素分泌研究结果不一致的原因之一可能是MMTT、口服葡萄糖、精氨酸刺激等不同试验中不同氨基酸组成的刺激作用，因此迫切需要建立胰高血糖素的标准化检测方法，选择科学、合理地刺激和检测胰高血糖素的方法具有重要意义。

 

　　此外，T1DM是一种进行性疾病，对T1DM不同阶段异常胰高血糖素分泌的深入研究，由于在胰岛素分泌和高血糖明显下降之前无法早期诊断而受到阻碍。因此，需要在不同阶段进行大样本的前瞻性多中心研究，尤其是糖尿病前期和T1DM一级亲属，以证实目前的发现。