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日内瓦大学(UNIGE)科学家在小鼠模型中进行的一项研究结果提供了一种被称为S100A9的蛋白质可以显著改善胰岛素缺乏症(ID)的代谢的原理证明，并可能为糖尿病新疗法的未来发展指明方向。研究人员多年来一直在研究基于S100A9蛋白的胰岛素疗法的替代方案。他们说，通过破译工作中的生物机制，他们的研究还发现了一种以前未知的抗炎作用，这种作用可能被证明是超越糖尿病的关键。
最新报道的研究由UNIGE医学院细胞生理学和代谢系教授兼糖尿病中心协调员Roberto Coppari博士领导，在自然通讯，标题为“肝脏非实质S100A9-TLR4-mTORC1轴使糖尿病酮生成正常化因此，S100A9是治疗ID的现实的下一代生物制剂，ID是目前疫情的一种疾病。"
患有胰腺β细胞产生不足或甚至没有胰岛素的严重糖尿病的患者必须定期注射人工胰岛素才能存活。2021年，胰岛素疗法迎来了它的100周年纪念，它可能挽救了数亿1型糖尿病(T1D)或严重二型糖尿病(T2D)患者的生命。然而，如果剂量过高或过低，胰岛素治疗也不是没有风险的，从长远来看，它还会导致严重的代谢和心血管问题，甚至直接导致一些潜在的致命疾病。
因此，与正常人相比，胰岛素依赖型糖尿病患者的预期寿命减少了约10-15年。“威胁生命的低血糖，对脂肪代谢的负面影响和胆固醇增加:这些都是胰岛素的一些严重副作用，”科帕里说。“这就是为什么我们正在寻求开发更有效、更安全的补充或替代疗法。”
研究小组进一步指出，尽管胰岛素缺乏症的治疗不断进步，但目前的方法在实现糖尿病患者充分的代谢控制方面是“次优的”。这一缺点可能是由于目前治疗糖尿病的方法主要是以葡萄糖为中心，几乎所有可用的和研究中的辅助疗法都旨在改善高血糖症。科学家指出，“除了纠正高血糖症，还需要扩展治疗方法。”
在糖尿病患者中，胰岛素缺乏会导致酮的突然增加和血液酸化，这种机制称为糖尿病酮症酸中毒。这种致病的生酮作用可能是致命的。“当循环胰岛素水平不足以抑制酮生成，从而导致酮体产生失控时，就会出现糖尿病性高酮血症，”研究人员在他们的论文中解释道。“如果严重，这种缺陷会导致糖尿病酮症酸中毒(DKA；即由于酮体的低酸离解常数导致的血液酸化),这可能是致命的；因此，DKA需要紧急医疗救助。”
2019年，Coppari教授的团队发现了一种叫做S100A9的蛋白质，它可以调节血糖、血脂和酮(当身体不再有足够的葡萄糖发挥功能时，肝脏中脂肪酸氧化的产物)，而没有胰岛素的副作用。“然而，为了开发一种药物，我们必须了解这种蛋白质是如何精确工作的，并在动物模型中证明它的有效性，”Girorgio Ramadori博士解释说，他是Coppari教授实验室的副研究员，也是这项研究的主要作者。
该团队首先开始破译S100A9在糖尿病小鼠模型中的作用模式。“事实证明，这种蛋白质在肝脏中起作用，”该研究的第一作者、研究小组的博士后研究员Gloria Ursino博士说。它激活TLR4受体，该受体位于某些细胞的膜上，但不在肝细胞上，肝细胞是肝脏的主要功能细胞从药理学的角度来看，这一发现是一个好消息，因为这意味着S100A9不需要进入肝细胞才能发挥作用，并且应该允许简单的注射给药模式。
糖尿病酮症酸中毒是威胁生命的急症，每年影响2-4%的1型糖尿病患者。“肝脏中TLR4的激活控制了酮的产生，”乌尔西诺解释道。“但是这种激活过程不会引发炎症，而TLR4通常是促炎的。因此，S100A9-TLR4对话似乎是一种完全意想不到的抗炎药物。”作者进一步解释说，“从机制上来说，S100A9在细胞外以TLR4依赖的方式激活雷帕霉素复合物1 (mTORC1)的机制靶点……从治疗上来说，重组S100A9的给药抑制了酮生成，改善了高血糖症，而没有引起糖尿病小鼠的低血糖症。”
此外，科学家们还检查了到达急诊室的严重胰岛素缺乏的糖尿病患者的血液。“检测到S100A9有轻微但不充分的自然增加，”Ramadori说。"因此，额外给予S100A9有望增强这种代偿机制."正如该团队在发表的论文中指出的，“酮症酸中毒患者的循环S100A9仅略微增加，因此揭示了一个机会之窗，即通过药物增加S100A9来防止无限制的酮生成。”
在他们的讨论中，作者总结道，“在这项研究中，通过产生和评估糖尿病高酮血症的各种基因工程动物模型，我们确定了S100A9的高酮血症正常化效应背后的位点(即肝脏)和关键分子和细胞成分(即非实质肝细胞中的TLR4和mTORC1)。此外，我们展示了临床前和观察性临床数据，表明重组S100A9是一种假定的研究药物，显示出具有治疗潜力的安全性和有效性。'
虽然已经探索了联合药物治疗糖尿病的想法，但以前的研究集中在增加胰岛素敏感性的策略上。“但这只在较低剂量下产生相同的结果，”科帕里评论道。“胰岛素治疗的副作用是一样的。在这里，我们提出了一种完全不同的策略，使用一种不依赖于胰岛素的药物，既不会引发低血糖，也不会破坏脂肪代谢。”
科学家们最初的目标是测试他们的药物与低剂量胰岛素的结合，但他们不排除未来在特定条件下单独施用S100A9蛋白的可能性。为了进一步开发这种治疗方法，科帕里和拉马多里成立了一家新公司，自然疗法，得到了UNITEC(UNIGE技术转让办公室)和FONGIT(日内瓦州支持技术创业的主要基金会)的支持。
