研究人员已经确定血液中检测到的淀粉样β(aβ)源自外周组织,该肽作用于胰腺β细胞以抑制胰岛素分泌,从而调节血糖水平。这项研究敦促我们在使用血液Aβ水平作为阿尔茨海默病(AD)的诊断标志时要小心,发表在美国国家科学院学报.
大阪市立大学医学研究生院转化神经科学系教授Takami Tomiyama说:“这项工作在大约11年后终于发表了。"这不仅是一项学术发现,而且对我们如何诊断AD也有意义."
在已知的基础上,这项研究试图探索一些未知。首先,由于AD是由Aβ在脑中的累积引起的,因此认为血液中的Aβ水平反映了脑中的病理,并且目前被用作诊断标记。然而,Aβ是由淀粉样前体蛋白(APP)通过β-和γ-分泌酶这两种酶的作用,这种机制在许多机体的周围组织,不仅在大脑中,导致血液Aβ的来源仍然未知。第二,流行病学研究已经表明二型糖尿病是AD发展的一个强风险因素,然而这两种疾病之间的联系机制也一直困扰着研究人员。
“在我们之前对注射了葡萄糖Tomiyama教授解释说,“我们发现葡萄糖会短暂增加胰岛素在15分钟时达到峰值,但血液Aβ水平在大约30-120分钟后达到峰值。此外,以前的研究表明,口服葡萄糖可以增加AD患者的血液Aβ水平。这些发现使教授和他的研究小组探索了血液Aβ是由外周组织(胰腺,脂肪纸巾、骨骼肌、肝脏等。)并且它可能有助于葡萄糖和胰岛素的代谢。
首先,他们检测了葡萄糖和胰岛素对禁食16小时的小鼠血液Aβ水平的影响。收集血液样本注射后0、15、30、45、60、120和180分钟的尾静脉显示葡萄糖、胰岛素和Aβ短暂增加,证实了先前的研究。
接下来,他们通过给不能产生Aβ的禁食小鼠(称为APP敲除小鼠)施用Aβ和葡萄糖,探索Aβ对血液胰岛素水平的影响。随着时间的推移,测量血液样本中的胰岛素发现,Aβ抑制了葡萄糖刺激的胰岛素升高。
鉴于血液Aβ水平在引入葡萄糖和胰岛素后立即发生变化,研究小组重点关注小鼠胰腺、脂肪组织、骨骼肌、肝脏和肾脏,以确定血液Aβ的来源。他们向分离的肝脏外周组织中加入葡萄糖和胰岛素,并测量分泌的Aβ。结果表明,Aβ是在葡萄糖刺激下由胰腺分泌的脂肪组织, 骨骼肌、和肝脏的功能。不参与葡萄糖或胰岛素代谢的肾脏在两种刺激下都不分泌Aβ。他们还发现,当葡萄糖和Aβ加入胰腺组织时,分泌的胰岛素水平受到抑制。
既然血液中Aβ的来源已经被阐明,研究小组希望将Aβ定位在所研究的外周组织中。“这将阐明与Aβ相关的细胞,”Tomiyama教授补充道。“除了为我们的发现提供进一步的验证,这将为我们提供一个更详细的图片,从中我们可以得出结论,连接二型糖尿病和AD的可能机制。”
使用免疫组织化学来利用抗体与某些蛋白质结合的事实,研究小组从胰腺组织开始,只在胰岛素(β细胞)中检测aβ。研究小组还发现,注射葡萄糖的小鼠的β细胞对Aβ和胰岛素的免疫反应较少,这表明在禁食期间,aβ和胰岛素储存在β细胞中,然后在葡萄糖的刺激下释放到循环中。类似地,制备每个胰岛素靶向器官的组织切片,并对Aβ和每个组织特异性的生物活性物质(称为器官因子)进行免疫染色。在所有受试器官组织的器官因子中都发现了Aβ,当用胰岛素刺激时,免疫反应较弱。
“我们的发现表明,Aβ和器官因子在禁食期间储存,并在胰岛素刺激下释放到循环中,”Tomiyama教授补充说。“我们希望在未来的工作中全面了解外周Aβ的器官因子作用。”
除了解释血液中Aβ的来源,研究结果还提出了一种机制,即二型糖尿病是AD发展的一个强风险因素。在糖尿病中,由于高水平的葡萄糖和胰岛素,血液中的Aβ水平不断升高。这抑制了Aβ离开大脑到达外周(通过血脑屏障和体液流经被称为淋巴系统的脑实质,导致Aβ在脑中积聚并发展成AD。
“从这项研究中可以收集到其他更实际的建议,”Tomiyama教授总结道,“我们的数据表明,由于血液Aβ水平随着饮食的变化而显著波动,因此在诊断AD时应该特别小心血Aβ。"