科学家揭示了糖尿病预防的新方法

　　斯克里普斯研究所的一组科学家对一种新策略进行了有希望的早期测试，这种策略有朝一日可能被用于预防或治疗二型糖尿病。
 

 

　　科学家们的研究结果发表在自然通讯，在肥胖小鼠身上测试了一种名为IXA4的实验化合物。他们表明，这种化合物激活了一种天然的信号通路，保护动物免受有害的、肥胖驱动的代谢变化的影响，而这些变化通常会导致糖尿病。

 

　　斯克里普斯研究公司的卢克·怀斯曼博士说:“用这种化合物，我们能够在肝脏和胰腺中激活这种途径，这大大改善了肥胖动物的代谢健康。”。

 

　　“这是第一次有人证明以这种方式激活这种途径的小分子可以治疗活体动物的疾病，”博士恩里克·萨伊兹补充道。

 

　　这项研究是塞兹和怀斯曼实验室之间的合作，他们都是斯克里普斯研究所分子医学系的教授，也是这篇新论文的资深作者之一。

 

　　二型糖尿病仍然是一个主要的公共卫生问题:仅在美国，估计就有大约3000万人患有这种疾病。在超重和肥胖的驱动下，它的特点是失去了正常的血糖调节，并带来了许多健康问题，包括更高的心脏病、中风、肾病、神经损伤、视网膜变性和一些癌症的风险。有许多治疗二型糖尿病的药物，但没有一种对每个病人都有效。

 

　　几年来，怀斯曼的实验室一直在研究一种涉及两种叫做IRE1和XBP1s的蛋白质的信号通路。当被某种类型的细胞压力激活时，IRE1激活XBP1s，XBP1s进而改变包括许多代谢基因在内的一系列基因的活性，以努力减轻细胞压力。先前的研究表明，至少在短期内，这种途径的活性可以保护肝脏和脂肪细胞免受肥胖引起的压力——这种压力会以促进糖尿病的方式伤害这些细胞。

 

　　然而，IRE1/XBP1s途径并不是一个简单的糖尿病药物靶点。过去的研究表明，长期保持IRE1/XBP1开启最终会伤害细胞，引发炎症并恶化整体代谢功能障碍。

 

　　怀斯曼说:“IRE1/XBP1s信号是对细胞压力的反应，一直保持这种状态本质上是告诉细胞压力无法解决——所以细胞实际上是在自我杀死。

 

　　在这项新的研究中，研究人员表明，他们几年前发现的化合物IXA4每次只能激活IRE1/XBP1s几个小时。因为它允许IRE1关闭，所以原则上可以每天给药，而不会触发IRE1持续激活时出现的有害信号，使其成为探索人类治疗的有希望的候选药物。

 

　　该团队使用IXA4治疗高脂肪、高热量饮食的肥胖小鼠。与未经治疗的肥胖小鼠相比，仅8周后，接受治疗的小鼠的葡萄糖代谢和胰岛素活性得到改善，肝脏中的脂肪堆积和炎症减少，胰腺中产生胰岛素的细胞没有损失。

 

　　IXA4只能到达有限的一组组织，包括肝脏和胰腺，因此该团队现在正在开发其他化合物，这些化合物可以进入更广泛的细胞，包括脂肪细胞。

 

　　“我们还在继续与IXA4合作，作为其他代谢紊乱(如脂肪肝)的潜在治疗方法，”Saez说。

 

　　这项研究的第一批作者是当时怀斯曼实验室的研究生Aparajita马德哈万博士和Saez实验室的博士后研究员Bernard Kok博士。

 

　　IXA4是与杰弗瑞·凯利博士的实验室合作开发的，他是斯克里普斯研究所的利塔·安嫩伯格·哈森化学教授。

 

　　这项工作由美国国立卫生研究院资助。